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Melanoma: l'inibizione di BRAF/MEK associata a rischio cardiovascolare


Una meta-analisi ha mostrato che la doppia terapia di inibizione BRAF e MEK per il melanoma può comportare alcuni danni cardiovascolari.

In cinque studi randomizzati per un totale di 2.317 pazienti, l'aggiunta dell'inibizione di MEK a un inibitore di BRAF, rispetto alla monoterapia con inibitore di BRAF, è risultata associata ad alcuni eventi avversi cardiovascolari: embolia polmonare ( RR 4.36; IC 95% 1.23-15.44 ), diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra ( FEVS ) ( RR 3.72; IC 95% 1.74-7.94 ), ipertensione arteriosa ( RR 1.49; IC 95% 1.12-1.97 ).

Riguardo agli eventi di alto grado, i pazienti in terapia di combinazione hanno presentato un calo significativamente più grave o potenzialmente letale della FEVS ( RR 2.79, IC 95% 1.36-5.73 ) e ipertensione arteriosa ( RR 1.54, IC 95% 1.14-2.08),

Queste reazioni avverse dovrebbero essere attentamente affrontate nell'ottica di un trattamento ottimale dei pazienti con melanoma.

I gruppi che hanno assunto inibitore di BRAF con o senza inibizione di MEK hanno sperimentato tassi simili di infarto miocardico, fibrillazione atriale e prolungamento dell'intervallo QTc nella meta-analisi.

L'FDA e l'Agenzia europea per i medicinali EMA hanno approvato tre inibitori di BRAF [ Dabrafenib ( Tafinlar ), Vemurafenib ( Zelboraf ) ed Encorafenib ( Braftovi ) ], e tre inibitori di MEK [ Trametinib ( Mekinist ), Cobimetinib ( Cotellic ) e Binimetinib ( Mektovi ) ].

L'inibizione di BRAF e MEK interferisce negativamente con la segnalazione MAPK cardiovascolare, generando stress ossidativo e apoptosi dei miociti, compromettendo l'angiogenesi, causando malattie cardiovascolari.
Tuttavia, gli esatti meccanismi di cardiotossicità non sono ancora ben delucidati.
Non è chiaro se la combinazione di inibizione di BRAF e di MEK inneschi l'ipertensione arteriosa attraverso una perturbazione nella regolazione del sistema renina-angiotensina o a causa di una ridotta biodisponibilità dell'ossido nitrico ( alterazione della via di VEGF [ fattore di crescita dell'endotelio vascolare ] mediata attraverso la via di MAPK ). ( Xagena2019 )

Fonte: JAMA Network Open, 2019

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